Toujours considérés comme des monstres par une société qui les rejette, les mutants sont une nouvelle fois au centre des débats alors qu'un crime effroyable commis par l'un d'eux relance la polémique autour de l'Acte d'Enregistrement des Mutants et le mouvement anti-mutants, dirigé par l'ancien militaire William Stryker. Quand ce dernier lance une attaque contre l'école de mutants du Professeur Charles Xavier, les X-Men se préparent à une guerre sans merci pour leur survie, aidés de Magnéto, récemment évadé de sa cellule de plastique. Parallèlement, Wolverine enquête sur son mystérieux passé, auquel Stryker, dont on dit qu'il a mené de nombreuses expériences sur les mutants, ne serait pas étranger...

Dans le chapitre final de la trilogie X-Men, les mutants affrontent un choix historique et leur plus grand combat... Un "traitement" leur permet désormais d'échapper à ce qu'ils sont. Pour la première fois, ils ont le choix : conserver ce qui fait leur caractère unique mais leur vaut la défiance et la méfiance de l'humanité, ou bien abandonner leurs pouvoirs et devenir des humains à part entière.Les points de vue opposés des leaders des mutants, Charles Xavier, qui prêche la tolérance, et Magneto, qui croit à la survie des plus adaptés, sont plus que jamais incompatibles et vont déclencher la plus acharnée des batailles.