La Terre est envahie. L’humanité est en danger. Nos corps restent les mêmes, mais nos esprits sont contrôlés. Melanie Stryder vient d’être capturée. Elle refuse cependant de laisser place à l’être qui tente de la posséder. Quelque part, caché dans le désert, se trouve un homme qu’elle ne peut pas oublier. L’amour pourra-t-il la sauver ?

Rien ne va plus pour le réalisateur Viktor Taransky : son dernier film est un navet monumental. Pour ajouter à la confusion, Nicola Anders, l'actrice principale de son nouveau long métrage, vient de quitter soudainement le plateau de tournage. Sans elle, l'oeuvre de Viktor n'a plus de raison d'être. Elaine, son ancienne femme, maintenant à la tête du studio qui l'a engagé, met fin à son contrat.Quelques mois plus tard, Viktor reçoit Simulation One, un logiciel révolutionnaire provenant d'un fan, Hank Aleno, un informaticien génial. Ce programme permet, à l'aide d'un simple clic de souris, d'animer à l'écran une actrice virtuelle au réalisme confondant, S1m0ne. Il lui vient alors une idée de génie : utiliser les possibilités offertes par ce logiciel pour terminer son film. Rapidement, la jeune femme séduit les foules et Viktor renoue avec le succès...