Dans cette seizième aventure, 007 va devoir utiliser son "permis de tuer" contre l'avis même de M, son supérieur hiérarchique. En effet un couple de ses amis est sauvagement assassiné par le plus puissant trafiquant de drogue de la planète. 007 est bien décidé, entouré de pulpeuses blondes et brunes, à venger la mort de ses amis.

Laguna Beach, Californie : Ben, botaniste bohème, Chon, ancien Navy Seal, et la belle O partagent tout. Ben et Chon sont à la tête d’un business florissant. Les graines ramenées par Chon de ses missions et le génie de Ben ont donné naissance au meilleur cannabis qui soit. Même s’il est officiellement produit pour des raisons thérapeutiques, ils en dealent partout avec la complicité de Dennis, un agent des stups. Leur affaire marche tellement bien qu’elle attire l’attention du cartel mexicain de Baja, dirigé d’une main de fer par Elena. Face à leur proposition d’"association", Chon est partisan de résister par la force, mais Ben préfère tout abandonner. Pour les contraindre à coopérer, le cartel kidnappe O. Elena a eu raison d’utiliser les liens très forts du trio, mais elle a aussi sous-estimé leur capacité à réagir… C’est le début d’une guerre entre l’organisation du crime dont le bras armé, Lado, ne fait aucun cadeau et le trio. Qu’il s’agisse de pouvoir, d’innocence, ou de la vie de ceux qu’ils aiment, tout le monde a quelque chose à perdre.

Sin City est une ville infestée de criminels, de flics ripoux et de femmes fatales. Hartigan s'est juré de protéger Nancy, une strip-teaseuse qui l'a fait craquer. Marv, un marginal brutal mais philosophe, part en mission pour venger la mort de son unique véritable amour, Goldie. Dwight est l'amant secret de Shellie. Il passe ses nuits à protéger Gail et les filles des bas quartiers de Jackie Boy, un flic pourri, violent et incontrôlable. Certains ont soif de vengeance, d'autres recherchent leur salut. Bienvenue à Sin City, la ville du vice et du péché.

Franky vient de voler un énorme diamant qu'il doit livrer à Avi, un mafieux new-yorkais. En chemin, il fait escale à Londres où il se laisse convaincre par Boris de parier sur un combat de boxe clandestin. Il ignore, bien sûr, qu'il s'agit d'un coup monté avec Vinny et Sol, afin de le délester de son magnifique caillou. Turkish et Tommy, eux, ont un problème avec leur boxeur, un gitan complètement fêlé qui refuse de se coucher au quatrième round comme prévu. C'est au tour d'Avi de débarquer, bien décidé à récupérer son bien, avec l'aide de Tony, une légende de la gâchette.

Le jour de sa retraite, l'inspecteur Jerry Black s'attarde dans son bureau pour la dernière fois avant de faire bonne figure à la fête "surprise" organisée en son honneur. Touché par la générosité de ses collègues, il accepte volontiers leur cadeau, un billet d'avion pour réaliser son rêve : aller pêcher au Mexique.Au même moment, le corps d'une fillette de huit ans est découvert à moitié enseveli sous la neige, dans les montagnes du Nevada. Un meurtre gratuit en apparence.Bien que ses collègues de travail le poussent à mettre fin à sa carrière au sein de la police, Jerry est décidé à mener son enquête. Comment laisser un tel crime impuni ? Il promet solennellement à la mère de la jeune victime de retrouver le meurtrier.

Le Président des États-Unis nomme un juge de la Cour Suprême de l'Ohio, Robert Wakefiel, à la tête de la lutte antidrogue. Cependant, ce conservateur découvre que sa propre fille, Caroline, est toxicomane.A San Diego, Helena Ayala mène une vie paisible avec son riche mari Carlos. Mais celui-ci est arrêté, accusé d'être un puissant caïd de la région. Du jour au lendemain, Helena se retrouve sans le sou. La seule façon d'assurer l'avenir de l'enfant qu'elle porte en elle, c'est d'écouler à son tour le stock de poudre blanche.Les agents infiltrés de la Drug Enforcement Administration, Montel Gordon et Ray Castro, appréhendent le trafiquant Eduardo Ruiz, un subalterne de Carlos qui promet de témoigner contre lui à la Cour. Les deux officiers sont chargés de sa protection.Au Mexique, le policier Javier Rodriguez travaille sous les ordres du général Salaza. Confronté à la tentation de l'argent, Javier résiste, mais la corruption le conduit à une situation intenable.

Une légende du crime contraint cinq malfrats à aller s'acquitter d'une tâche très périlleuse. Ceux qui survivent pourront se partager un butin de 91 millions de dollars.