En 1954, le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule sont envoyés enquêter sur l'île de Shutter Island, dans un hôpital psychiatrique où sont internés de dangereux criminels. L'une des patientes, Rachel Solando, a inexplicablement disparu. Comment la meurtrière a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée de l'extérieur ? Le seul indice retrouvé dans la pièce est une feuille de papier sur laquelle on peut lire une suite de chiffres et de lettres sans signification apparente. Oeuvre cohérente d'une malade, ou cryptogramme ?

Leland Fitzgerald, un frêle adolescent de seize ans, poignarde à mort un jeune garçon et se retrouve dans un centre de détention pour mineur. Il y fait la connaissance du professeur Pearl Madison avec lequel il développe une relation privilégiée. Au fil de leur conversation, Pearl met à jour l'énigmatique Leland et les raisons qui l'on poussé à commettre l'irréparable.