Il y a dix ans, le docteur Hannibal Lecter s'échappait de sa cellule. Clarice Starling, agent du FBI sur la touche, n'a pas oublié sa rencontre avec lui, sa présence troublante et le son grave de sa voix qui hantent toujours ses nuits.Mason Verger, un ancien patient, se souvient également d'Hannibal, puisqu'il a été sa quatrième victime. Malgré le fait qu'il ait été atrocement défiguré et mutilé, il a survécu. Il nourrit sa vengeance depuis dix ans. Devenu extrêmement riche, il promet une récompense de trois millions de dollars pour quiconque le repérera.L'inspecteur Rinaldo Pazzi lui téléphone pour l'informer de sa présence en Italie. En effet, après avoir changé d'identité, Hannibal est devenu le conservateur d'un musée à Florence. Et pour attirer ce dernier dans ses filets, Mason connaît un appât irrésistible : Clarice Starling. L'heure de la vengeance va peut-être sonner.

Surpris par un orage, dix étrangers - une ancienne star de la télé et son chauffeur, un policier qui escorte un tueur, une call-girl, deux jeunes mariés, un couple avec un enfant - se retrouvent par hasard au Golden Palm Hotel, un motel situé en plein désert. Au cours de la nuit, ils se font assassiner les uns après les autres. Pour les survivants, c'est le début d'un terrible cauchemar, chacun soupçonnant l'autre.Peu à peu, ils s'aperçoivent qu'ils ont tous quelque chose en commun. Ils vont devoir chercher, dans la personnalité et la vie de chacun, le mobile du tueur et par déduction trouver l'assassin.

Depuis sa plus tendre enfance, Henry Hill, né d'un père irlandais et d'une mère sicilienne, veut devenir gangster et appartenir à la Mafia. Adolescent dans les années cinquante, il commence par travailler pour le compte de Paul Cicero et voue une grande admiration pour Jimmy Conway, qui a fait du détournement de camions sa grande spécialité. Lucide et ambitieux, il contribue au casse des entrepôts de l'aéroport d'Idlewild et épouse Karen, une jeune Juive qu'il trompe régulièrement. Mais son implication dans le trafic de drogue le fera plonger...

Stanley Locke, directeur adjoint du FBI, envoie ses meilleurs agents, Richard Messner et Donald Carruthers, à Lake Tahoe. Ils ont pour mission de retrouver Buddy "Aces" Israel, un magicien louche de Las Vegas, et de le protéger de Primo Sparazza, un gros bonnet de la Mafia dont on dit qu'il a fait assassiner plus de 130 personnes. Buddy a en effet promis de donner à la justice des preuves contre Sparazza afin de sauver sa propre peau, et la Mafia offre un million de dollars pour le faire disparaître. Peu importe qui fait le boulot, du moment qu'il est abattu rapidement. Attirés par l'argent, mercenaires, assassins et tueurs à gages de tous horizons débarquent à Lake Tahoe.

Dix-huit mois après une course poursuite tragique qui a coûté la vie à un nouveau-né, l'officier Nick Tellis touche le fond. Il survit tout juste grâce aux allocations. Sa femme souhaite qu'il ne travaille plus pour la police.Mais lorsque l'officier Calvess est tué, il est chargé de l'affaire. Il doit faire équipe avec le lieutenant Harry Oak, le coéquipier du policier décédé, connu pour son sens de la justice expéditive. Leur traque de l'assassin va les entraîner à travers les dédales de ruelles glauques et dans les crack houses où se dealent les drogues. Un environnement qui hante Nick comme un cauchemar...