"Privé" à Harrisburg, Pennsylvanie, Tom Welles mène une vie banale avec sa femme Amy et leur petite fille. Entre deux filatures pour adultère, il rêve de l'affaire exceptionnelle qui fera de lui un grand parmi les grands. Lorsqu'une richissime veuve lui demande d'enquêter sur le film 8 mm qu'elle a découvert dans le coffre de son défunt mari, Tom bascule dans un univers dont il ne soupçonnait pas l'existence. Les sévices et le meurtre de la jeune inconnue filmés sur la bobine sont-ils seulement une perverse mise en scène ou bien une terrifiante réalité ?

Trois ans après avoir arrêté le docteur Hannibal Lecter, Will Graham vit paisiblement avec sa femme et son fils en Floride. Les blessures physiques que lui a infligées ce dangereux criminel ont disparu, mais il garde encore quelques séquelles psychologiques de sa rencontre avec lui. Cette mauvaise expérience l'a amené à se retirer du FBI.Un jour, son ancien patron vient lui rendre visite. Il a besoin de son aide pour traquer un tueur en série connu sous le nom de "la petite souris". Ce dernier a déjà massacré deux familles durant des nuits de pleine lune. Le FBI ne dispose que de quelques jours avant qu'il ne frappe à nouveau. Will ne se sent pas prêt à reprendre du service, mais a-t-il réellement le choix ?Afin de comprendre les motivations de ce tueur, il se voit contraint de demander l'aide du docteur Lecter, qui se trouve au centre de détention psychiatrique de Baltimore.

Un psychopathe connu sous le nom de Buffalo Bill sème la terreur dans le Middle West en kidnappant et en assassinant de jeunes femmes. Clarice Starling, une jeune agent du FBI, est chargée d'interroger l'ex-psychiatre Hannibal Lecter. Psychopathe redoutablement intelligent et porté sur le cannibalisme, Lecter est capable de lui fournir des informations concernant Buffalo Bill ainsi que son portrait psychologique. Mais il n'accepte de l'aider qu'en échange d'informations sur la vie privée de la jeune femme. Entre eux s'établit un lien de fascination et de répulsion.