Trois ans après avoir arrêté le docteur Hannibal Lecter, Will Graham vit paisiblement avec sa femme et son fils en Floride. Les blessures physiques que lui a infligées ce dangereux criminel ont disparu, mais il garde encore quelques séquelles psychologiques de sa rencontre avec lui. Cette mauvaise expérience l'a amené à se retirer du FBI.Un jour, son ancien patron vient lui rendre visite. Il a besoin de son aide pour traquer un tueur en série connu sous le nom de "la petite souris". Ce dernier a déjà massacré deux familles durant des nuits de pleine lune. Le FBI ne dispose que de quelques jours avant qu'il ne frappe à nouveau. Will ne se sent pas prêt à reprendre du service, mais a-t-il réellement le choix ?Afin de comprendre les motivations de ce tueur, il se voit contraint de demander l'aide du docteur Lecter, qui se trouve au centre de détention psychiatrique de Baltimore.

Dans les années 2070, dans la citadelle de Libria, les émotions n'existent plus, supprimées par l'absorption quotidienne de Prozium. Cette drogue anti-anxiété rend les gens plus heureux et plus productifs. Les individus ont ainsi accepté de mettre de côté leur liberté pour vivre en harmonie avec leur dirigeant spirituel connu sous le nom de Père. Les personnes qui refusent de prendre leur dose sont considérées comme des rebelles et vivent en retrait de la ville. S'ils sont pris à jeun, c'est la peine de mort assurée. John Preston travaille au service de Père et applique la loi à la lettre. Un jour, celui-ci brise le flacon de sa dose et n'a pas le temps de s'en procurer une de rechange. Il est alors submergé par toute une gamme d'émotions. Victime d'un revirement spirituel qui le confronte à ses supérieurs hiérarchiques, il mène l'enquête sur ce nouvel état de vie.