Osbourne Cox, analyste à la CIA, est convoqué à une réunion ultrasecrète au quartier général de l'Agence à Arlington, en Virginie. Malheureusement pour lui, il découvre rapidement l'objectif de cette réunion : il est renvoyé. Cox ne prend pas très bien la nouvelle. Il rentre chez lui à Georgetown pour écrire ses mémoires et noyer ses ennuis dans l'alcool - pas nécessairement dans cet ordre. Sa femme, Katie, est consternée, mais pas vraiment surprise. Elle a une liaison avec Harry Pfarrer, un marshal fédéral marié pour qui elle décide alors de quitter Cox.Quelque part dans une banlieue de Washington, à des années-lumière de là, Linda Litzke, employée au club de remise en forme Hardbodies Fitness, a du mal à se concentrer sur son travail. La seule chose qui l'intéresse, c'est l'opération de chirurgie esthétique d'ampleur qu'elle désire subir. Elle compte sur son collègue, Chad Feldheimer, pour faire son boulot à sa place. Linda est à peine consciente que le directeur de la salle de sport, Ted Treffon, est fou d'elle, même si elle rencontre d'autres hommes via Internet.Lorsqu'un CD contenant des informations destinées au livre de Cox tombe accidentellement entre les mains de Linda et Chad, tous deux décident de tirer parti de cette aubaine. Alors que Ted se fait du souci, persuadé que "rien de bon ne sortira de tout ça", les événements se précipitent et échappent bientôt à tout contrôle, occasionnant une série de rencontres aussi dangereuses qu'hilarantes...

Dans le Mississippi profond, pendant la Grande Depression. Trois prisonniers enchainés s'évadent du bagne : Ulysses Everett McGill, le gentil et simple Delmar et l'éternel râleur Pete. Ils tentent l'aventure de leur vie pour retrouver leur liberté et leur maison. N'ayant rien à perdre et unis par leurs chaînes, ils entreprennent un voyage semé d'embuches et riche en personnages hauts en couleur. Mais ils devront redoubler d'inventivité pour échapper au mystérieux et rusé shérif Cooley, lancé à leur poursuite...