Un tueur à gages répondant au nom de Léon prend sous son aile Mathilda, une petite fille de douze ans, seule rescapée du massacre de sa famille. Bientôt, Léon va faire de Mathilda une "nettoyeuse", comme lui. Et Mathilda pourra venger son petit frère...

Dans le Mississippi profond, pendant la Grande Depression. Trois prisonniers enchainés s'évadent du bagne : Ulysses Everett McGill, le gentil et simple Delmar et l'éternel râleur Pete. Ils tentent l'aventure de leur vie pour retrouver leur liberté et leur maison. N'ayant rien à perdre et unis par leurs chaînes, ils entreprennent un voyage semé d'embuches et riche en personnages hauts en couleur. Mais ils devront redoubler d'inventivité pour échapper au mystérieux et rusé shérif Cooley, lancé à leur poursuite...